Caracterización del síndrome Potocki-Lupski (dup (17) (p11.2p11.2)) y la delimitación de un intervalo crítico Dosis-sensible que puede transmitir una Fenotipo Autismo

29 Abr

Objetivo: Describir las características fenotípicas cognitivas y conductuales del síndrome de Potocki-Lupski (duplicación 17p11.2), un síndrome recientemente reconocido con múltiples anomalías congénitas y retraso en el desarrollo.

Objetivo: Describir las características fenotípicas cognitivas y conductuales del síndrome de Potocki-Lupski (duplicación 17p11.2), un síndrome recientemente reconocido con múltiples anomalías congénitas y retraso en el desarrollo.


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Abstracto
El síndrome de duplicación 17p11.2, asociado con dup (17) (p11.2p11.2), es un síndrome recientemente reconocido de múltiples anomalías congénitas y retraso mental y es la primera síndrome de microduplicación recíproco predicho descrito-la recombinación homóloga recíproca de la Smith -Magenis síndrome (SMS) microdeleción (del (17) (p11.2p11.2)). Hemos descrito previamente siete sujetos con dup (17) (p11.2p11.2) y señaló su fenotipo relativamente leve en comparación con la de las personas con SMS. Aquí, nos molecularmente analizaron 28 pacientes adicionales, el uso de múltiples ensayos independientes, y también presenta las características fenotípicas obtenidas a partir de un extenso estudio clínico multidisciplinar de un subconjunto de estos pacientes. Mientras que la mayoría de los sujetos (22 de 35) puerto de la recombinación homóloga producto recíproca de la microdeleción SMS común (~ 3,7 Mb), 13 sujetos (~ 37%) han duplicaciones no recurrentes que varían en tamaño desde 1,3 hasta 15,2 Mb. Los estudios moleculares sugieren posibles diferencias mecánicas entre los no recurrentes duplicaciones y deleciones genómicas no recurrentes. Las características clínicas observadas en los pacientes con la dup común (17) (p11.2p11.2) son distintos de los observados con SMS e incluyen hipotonía infantil, retraso del crecimiento, retraso mental, rasgos autistas, apnea del sueño, y anomalías cardiovasculares estructurales. Nos estrechamos la región crítica para un intervalo genómico de 1,3 Mb que contiene la dosis-sensibles RAI1 gen. Nuestros resultados refinar la región crítica del síndrome de Potocki-Lupski, proporcionan información para ayudar en el diagnóstico y manejo clínico, y se prestan más apoyo a la idea de que la arquitectura genómica incita a la inestabilidad genómica.
Nonallelic recombinación homóloga (NAHR) entre repeticiones de bajo número de copias específicos de la región (LCR) (también conocido como “duplicaciones segmentarias”) es una causa importante de reordenamientos de ADN asociados con muchos trastornos genómicos. 1 , 2 El brazo corto del cromosoma 17 proximal es especialmente rica en LCR y es un locus regional para cuatro trastornos genómicos, como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A (CMT1A [MIM 118220]), 3 neuropatías hereditarias con pasivos a parálisis por presión (HNPP [MIM 162500 ]), 4 Smith- Magenis (SMS [MIM 182290 ]), 5 y la duplicación 17p11.2 síndrome reconocido recientemente. 6 La proximal y distal LCR SMS (llamados “SMS-REP”) 7 mediar la supresión común y la duplicación de reciprocidad en la meiosis, dando lugar a SMS y la duplicación 17p11.2 síndrome, respectivamente. 8 , 9 Las características arquitectónicas del genoma de esta región también estimulan no recurrentes reordenamientos cromosómicos constitucionales que producen deleciones diferentes tamaños y duplicaciones, 10 , 11 , translocaciones 11 cromosomas marcadores, 12- 14 y reordenamientos somáticos que implican 17p11.2. 15

SMS es un síndrome bien caracterizado que comprende múltiples anomalías congénitas y retraso mental y está asociada con un heterocigoto 17p11.2 deleción o mutación puntual de la inducible por ácido retinoico 1 gen ( RAI1 [MIM 607642 ]) que los mapas dentro de 17p11.2. 16- 22 de los pacientes con SMS que albergan la eliminación, ~ 70% y el 80% tienen el recurrente deleción común ~ 3,7 Mb mediada por Nahr con los SMS-REP proximal y distal como sustratos de recombinación, 5 , 18 , mientras que el resto tienen menor o deleciones más grandes aparentemente estimuladas por otros LCR en la región. 11 , 23

Al igual que SMS, síndrome de duplicación 17p11.2 también está asociada con anomalías congénitas y fenotipos del desarrollo neurológico y de comportamiento, sin embargo, las características clínicas de cada síndrome son distintos. Citogenética y características clínicas de las personas con trisomía parcial 17p proximales de se han descrito, principalmente en informes de casos aislados o revisiones de la literatura, y los hallazgos inespecíficos y noncharacterizing incluir retraso del desarrollo, retraso mental y rasgos dismórficos. 12 , 14 , 24- 30 Muchos casos de 17p duplicación se han definido únicamente por rutina los análisis de cromosomas con bandas G y FISH, y, en estos informes, las regiones duplicadas no están bien caracterizados a nivel molecular. En otro lugar, describimos los pacientes con el producto de recombinación recíproca previsto de la eliminación SMS común, dup (17) (p11.2p11.2), y nos encontramos, de la limitada información disponible, que el fenotipo fue leve en comparación con la de las personas con del (17) (p11.2p11.2). 6 Sólo uno de los pacientes (990 pacientes) participaron en una evaluación clínica sistemática en el Centro de Investigación Clínica General (GCRC) en el Hospital de Niños de Texas, y los resultados más detallados aquí se describen . Curiosamente, el paciente 990 y el paciente descrito por Moog et al. 29 se informó de que las características del autismo. Los pacientes con la duplicación de sólo el RAI1 no se han descrito locus.A continuación, se presentan los análisis moleculares de 35 sujetos con dup (17) (p11.2p11.2). De estos pacientes, 22 de albergar un “común” de la duplicación (~ 3,7 Mb), y 13 del puerto duplicaciones no recurrentes que varían en tamaño desde 1,3 hasta 15,2 Mb, según lo determinado por múltiples ensayos moleculares independientes. Se logra la caracterización fenotípica de este síndrome microduplicación, no sólo por la revisión de la literatura médica y registros médicos disponibles, sino también por las evaluaciones clínicas multidisciplinarias sistémicas a través de un protocolo clínico en el GCRC de un subgrupo de 10 sujetos, de los cuales 1 sujeto que alberga los más pequeños duplicación identificado hasta la fecha. Aparte del retraso en el desarrollo, trastornos del lenguaje, y el deterioro cognitivo, las características clínicas más frecuentes en las personas con dup (17) (p11.2p11.2) son hipotonía, mala alimentación y la falta de crecimiento en la infancia, oral, de la faringe disfasia, rasgos autistas , apnea obstructiva y central del sueño, alteraciones cardiovasculares estructurales, alteraciones del electroencefalograma (EEG), y la hipermetropía. Características informaron en> 50% de los pacientes con la deleción de SMS 17 , 18 que, o bien no se observan o se ven sólo con poca frecuencia en el síndrome de duplicación 17p11.2 incluyen baja estatura, deficiencia auditiva, alteraciones otorrinolaringológicas, anormalidades oftálmicas tales como la miopía y el iris hamartomas , anomalías genitourinarias y / o renal, escoliosis clínicamente significativa, y la hipercolesterolemia. Dado que el síndrome duplicación 17p11.2 es una entidad clínica distinta de su recíproco recombinación y porque la nomenclatura citogenética puede ser incómodo cuando se utiliza para referirse a las personas afectadas, se propone que se remita este síndrome microduplicación recientemente descrito por el epónimo “síndrome de Potocki-Lupski “(PLS).
Retraso en el desarrollo, el deterioro cognitivo y trastornos de la comunicación estaban presentes en todas las materias (tablas (tables2 2 y y3). 3 ). Entre el grupo común de-duplicación GCRC, se alcanzó el hito de caminar, en promedio, a los 31 años meses (rango de 18 meses a 5 años). Retraso del habla y del lenguaje, y otras alteraciones del habla y del lenguaje, como la ecolalia inmediata y retardada, se observó en todas las materias. Trastorno del lenguaje expresivo y receptivo fue evidente cuando se evaluó objetivamente por medios convencionales (Escalas del Lenguaje Oral y Escrita y Preschool Language Escala-cuarta edición). Todos los sujetos demostraron GCRC disfunción de la articulación, y cinco dificultades demostrado con la planificación del motor y / o secuenciación de sonidos dentro de las palabras que indican la apraxia verbal. Tres sujetos GCRC utilizan la comunicación aumentativa, tales como la firma manual y el sistema de comunicación de la imagen de intercambio.

En cuanto a comportamiento, la historia más frecuente de entre el grupo no era GCRC déficit de atención y trastorno de hiperactividad. Estos informes difieren de los resultados de las pruebas psicométricas y la evaluación psiquiátrica de los sujetos evaluados en el GCRC, por lo que la mayoría de los pacientes demostraron características de los trastornos del espectro autista (tablas (tables2 2 y y3). 3 ). Sólo un sujeto (1579) no presentan ninguna característica autistas en el examen o que tienen antecedentes de ellos. Características autistas recogidos por la historia o la establecida en el examen incluyen disminución de contacto con los ojos (3 de 7 pacientes), manierismos motores o posturas (4 de 7), hipersensibilidad sensorial o preocupaciones (5 de 7), conductas repetitivas o preocupaciones (5 de 7) falta de juego funcional o simbólica apropiada (3 de 7), y la falta de atención conjunta (3 de 7). Paciente 2414 se evaluó con un Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) y Autism Diagnostic Observación Horario-Generic (ADOS-G), cada uno de los cuales fue positivo para el autismo.

Objetivo: Describir las características fenotípicas cognitivas y conductuales del síndrome de Potocki-Lupski (duplicación 17p11.2), un síndrome recientemente reconocido con múltiples anomalías congénitas y retraso en el desarrollo.

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Lorraine Potocki , * Weimin Bi , * Diane Treadwell-Deering , Claudia MB Carvalho , Anna Eifert , Ellen M. Friedman , Daniel Glaze , Kevin Krull , Jennifer A. Lee , Richard Alan Lewis , Roberto Mendoza-Londoño , Patricia Robbins-Furman , Chad Shaw , Xin Shi , George Weissenberger , Marjorie Withers , Svetlana A. Yatsenko , Elaine H. Zackai , Pawel Stankiewicz , y James R. Lupski

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